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Meccanismi geneticamente determinati e regolati limitanti il turnover cellulare e, di conseguenza, la durata della vita [Traduzione della pagina: "http://www.programmed-aging.org/theory-2/telomere-telomerase_system.htm" dal sito: "http://www.programmed-aging.org"]

"Le capacità di riproduzione delle cellule somatiche hanno limiti ben conosciuti in vitro (limite di Hayflick [Hayflick & Moorhead 1961]; [Hayflick 1965]) e in vivo [Schneider & Mitsui 1976], di cui sono stati ben definiti i meccanismi che li determinano [Shay & Wright 2000].
Il DNA cromosomico degli eucarioti è lineare e nella replicazione una piccola porzione di uno dei due capi (DNA telomerico) è persa [Olovnikov 1973]. Il DNA telomerico, una sequenza ripetitiva altamente conservata (TTAGGG nei vertebrati, myxomycetes, tripanosomi e molti altri organismi [Blackburn 1991]), in genere lunga varie migliaia di coppie di basi, ad ogni replicazione si accorcia [Harley et al. 1990] fino ad una lunghezza che non permette ulteriori replicazioni [Shay & Wright 2000].
L'enzima telomerasi aggiunge nuovi segmenti della sequenza ripetitiva [Greider & Blackburn 1985] e l'introduzione della telomerasi in cellule somatiche le “immortalizza”, vale a dire le rende capaci di innumerevoli duplicazioni [Bodnar et al. 1998].
Non vi è una stretta correlazione tra la lunghezza del DNA telomerico e il numero di possibili duplicazioni (ad es.: il DNA telomerico del topo è molto più lungo del DNA telomerico dell'uomo ma il numero di possibili duplicazioni è inferiore). La lunghezza del DNA telomerico è una sorta di contatore ma i suoi effetti sono in funzione della variazione relativa della lunghezza di una regolazione specie-specifica [Fossel 2004].
L'accorciamento del DNA telomerico è in funzione inversa dell'attività della telomerasi, che per alcune cellule è sempre attiva (cellule della linea germinale), per altre è sempre inattiva (nell'uomo, la maggiore parte delle cellule somatiche), per altre è saltuariamente più o meno attiva in certe condizioni [Fossel 2004].
In breve, la capacità di duplicazione cellulare non è una semplice conseguenza meccanica di un irresolvibile difetto nella replicazione del DNA e della lunghezza finita del DNA telomerico ma una potenzialità che, senza un limite superiore, varia da cellula a cellula in funzione della regolazione del sistema telomero-telomerasi, vale a dire non un fenomeno causato da insormontabili costrizioni ma una funzione geneticamente determinata e regolata.
Inoltre, con il progressivo accorciarsi del DNA telomerico, l'espressione di molti geni, tra quelli abitualmente espressi dalla cellula, risulta compromessa, alterando la complessiva funzionalità cellulare e, di conseguenza, le funzioni della matrice extracellulare e di altre cellule vicine o fisiologicamente interdipendenti. E' stato documentato estesamente ed in modo attendibile che questo decadimento delle funzioni cellulari (senescenza cellulare), come pure la progressiva riduzione della capacità di duplicazione cellulare (senescenza replicativa), dipende in qualche modo dall'accorciarsi relativo del DNA telomerico DNA (“modello limitato della senescenza cellulare” di Fossel) [Fossel 2004].
Inoltre, il concetto di un brusco crollo delle capacità di duplicazione cellulare quando la riduzione della lunghezza del DNA telomerico supera un certo limite, è stato rivisto e formulato in un modo più sofisticato. Il telomero, costituito dal DNA telomerico e da una componente proteica, è un complesso dinamico con il DNA telomerico che oscilla tra una fase incappucciata (DNA legato alla componente proteica) e una fase libera (DNA non legato). La frazione di tempo in cui il DNA telomerico è libero è direttamente proporzionale alla sua lunghezza relativa. Il DNA telomerico libero è più vulnerabile al blocco delle capacità di duplicazione. Pertanto, la senescenza replicativa è graduale e progressiva e non improvvisa [Blackburn 2000].
Giacché l'efficienza funzionale di un organismo per molte specie (ad es.: i vertebrati) dipende da un continuo turnover cellulare, la progressiva senescenza replicativa e le progressive alterazioni provocate dalla senescenza cellulare determinano un progressivo decadimento delle funzioni vitali ("modello generale basato sulla senescenza cellulare dell'invecchiamento" di Fossel) [Libertini 2006]; [Fossel 2004].
Questo decadimento generale delle funzioni è di certo definito da tutti come invecchiamento nelle sue manifestazioni evidenti ed estreme, che noi possiamo osservare solo in condizioni artificiali di bassa mortalità estrinseca. Ma le fasi iniziali di questo decadimento, di certo osservabili allo stato selvatico, comportano una limitata riduzione della fitness, ovvero il declino della fitness di una specie che mostra il fenomeno dell' "incremento della mortalità in correlazione con l'età cronologica allo stato selvatico" (IMICAW), e pertanto il modello generale di Fossel può anche essere formulato come "modello generale basato sulla senescenza cellulare del fenomeno IMICAW".
Le ipotesi non adattative non predicono l'esistenza di meccanismi geneticamente determinati e regolati che causano il declino della fitness. I meccanismi sopra riportati potrebbero essere compatibili con l'ipotesi non adattativa solo se una funzione adattativa risulta essere una giustificazione evolutiva plausibile e soddisfacente per la loro esistenza.
Un possibile scopo per la senescenza replicativa e per la senescenza cellulare è che costituiscono una difesa generale contro la minaccia di tumori maligni [Campisi 1997]; [Wright & Shay 2005], in una sorta di scambio evolutivo tra invecchiamento e difesa contro il cancro [Campisi 2000]. Ma questa ipotesi non giustifica la grande differenza da specie a specie dei limiti per la duplicazione e del decadimento della funzione cellulare complessiva, a meno che non si postuli che il rischio di tumori maligni vari da specie a specie in diretta correlazione con i limiti imposti alle capacità di duplicazione cellulare e alla complessiva funzionalità della cellula dalla modulazione genetica del sistema telomero-telomerasi.
Come esempi estremi: esemplari vecchi di trota arcobaleno e di aragosta, “animali con senescenza non rilevabile”, hanno allo stato selvatico gli stessi livelli di attività della telomerasi di esemplari giovani [Klapper, Heidorn et al. 1998]; [Klapper, Kuhne et al. 1998], e crescenti problemi di carcinogenesi ad età più avanzate non sono plausibili per loro giacché, come dice la loro definizione, i loro tassi di mortalità non crescono con l'età.
Inoltre: 1) Il declino delle capacità di duplicazione e della complessiva funzione cellulare indebolisce il sistema immunitario [Fossel 2004], la cui efficienza è noto da lungo tempo essere inversamente correlata all'incidenza del cancro [Rosen 1985]; 2) quando i telomeri sono accorciati vi è una grande vulnerabilità al cancro come conseguenza di una instabilità indotta dalla disfunzione del telomero [DePinho 2000]; [Artandi 2002]; 3) “Il ruolo del telomero nella stabilità cromosomica ... indica che la telomerasi protegge dalla carcinogenesi ..., specialmente nelle prime fasi della carcinogenesi quando la stabilità genetica è critica ..., così come protegge dalla aneuploidia e dalla speciazione secondaria ... . Il ruolo della telomerasi dipende dallo stadio del tumore maligno ...; l'espressione è tardiva e tale da permettere e non da causare ...” [Fossel 2004] (p. 78, i riferimenti sono stati omessi nella citazione)." [Libertini 2008]

Riferimenti:
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